小沙吉醫師的部落格

肉毒桿菌治療偏頭痛的相關歷史

肉毒桿菌毒素 A 在頭痛中的應用始於 1997 年對偏頭痛和其他頭痛亞型的探索性研究。 同時，實驗室研究探索了肉毒桿菌毒素 A 的非運動效應。

然而，僅針對慢性偏頭痛 (CM) 證明了其療效，並在 2010 年基於兩項研究（PREEMPT 1 和 2）批准使用。這些研究包括 24 週隨機、雙盲、安慰劑對照階段，隨後是 32週肉毒桿菌毒素A open-label 階段。 研究注射在 31 個固定部位和 8 個可選部位進行，每個注射點 5U（總共 155U 至 195U，平均 165U）包含七個頭頸部肌肉區域（前肌、皺眉肌、額肌、顳肌、枕肌、頸椎旁脊髓和斜方肌）， 每 12 週治療一次。

Onabotulinumtoxin A 已顯示出對慢性偏頭痛患者是個安全有效的預防性治療選擇。 當然注射準確的目標肌肉定位和注射角度和深度是很重要的, 以達到較好的效果及較少的副作用。

肉毒桿菌毒素在醫療上最早是針對斜視治療，隨後在醫學中擴大了治療用途。 美國食品和藥物管理局 (FDA) 於 1989 年首次批准 OnabotulinumtoxinA 用於治療眼瞼痙攣和斜視。 如今，肉毒桿菌毒素 A 非常適合用於幾種非美容用途，包括頸肌張力障礙、嚴重的原發性腋窩多汗症、上肢痙攣、膀胱過度活動症、神經源性逼尿肌過度活動引起的尿失禁和慢性偏頭痛  (Erbguth 和 Naumann 1999)。

據估計，慢性偏頭痛影響全球約 1.4-2.2% 的人口，並且通常與嚴重殘疾、功能障礙和生活質量下降有關。 在一項開創性計劃中，美國食品和藥物管理局批准了肉毒桿菌毒素 A 用於預防慢性偏頭痛。 它於 2010 年 7 月獲得藥品和保健品監管局 (MHRA) 的專門許可，用於治療慢性偏頭痛（Lipton 和 Silberstein，2015 年）。

在 1990 年代，一位面部整形外科醫生觀察到，在用肉毒桿菌毒素 A 治療患者以增強美容效果時，他的一些偶有偏頭痛病史的患者說，在獲得美容效果的同時，頭痛的次數或強度有所減少或消除。  (Binder et al. 1998a, b)。  

1998 年，第一個關於肉毒桿菌毒素 A 的open-label 研究報告了其對頻繁偏頭痛患者的療效，第一個同行評審的出版物出現在 2000 年（Binder 等人，2000 年）。

II 期臨床試驗項目的結果顯示，一些患者的頭痛有所減輕，並且藥物耐受性良好。 儘管如此，II 期研究中最一致的療效是在更嚴重的患者，這些人每月頭痛天數頻繁，並且頭痛具有偏頭痛特徵和症狀。 基於這些觀察結果，III 期臨床試驗計劃細化了患者群體，發現肉毒桿菌毒素 A 可能是針對轉化型偏頭痛(後來被定義為慢性偏頭痛)患者的治療選擇。 在此之前，這些受到嚴重影響的複雜患者被明確排除在其他頭痛治療註冊計劃之外（Mathew 等人，2005 年）。

Migraine 偏頭痛

偏頭痛是一種常見的致殘性原發性頭痛疾病，影響全球約 18% 的女性、7% 的男性和 4% 的兒童，並且是世界上導致殘疾的主要原因之一（Lipton 等，2001）。 偏頭痛患者通常會經歷活動受限、生產力下降以及錯過工作或上課時間。與偏頭痛相關的殘疾可能導致與健康相關的生活質量下降和抑鬱症加重。 偏頭痛給社會帶來的全球負擔是巨大的，直接成本（醫療資源的利用）和與殘疾、生產力下降和誤工相關的間接成本高達數十億美元（Lipton 等人，2002 年）。

偏頭痛有兩種主要類型：（1）無先兆偏頭痛是一種以頭痛為特徵的臨床綜合徵，具有特定的特徵和相關症狀；  (2) 先兆偏頭痛的主要特徵是通常先於或有時伴隨頭痛的短暫性局部神經系統症狀。 它是一種反復發作的頭痛疾病，表現為持續 4-72 小時的發作。

頭痛的典型特徵是單側位置、搏動性、中度或重度強度、日常體力活動加重以及伴有噁心,畏光和畏聲（國際頭痛協會（IHS）頭痛分類委員會 2018 年）。

偏頭痛是三叉神經血管系統 (TVS) 活化的結果，該系統釋放血管活性神經肽，主要是軟腦膜和顱外血管周圍的降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP) 和血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP)（Ho 等人，2010 年）。 據推測，反復發作的 TVS活化會使頭痛感受機制變得敏感，從而導致偏頭痛慢性化（Riesco 等人，2017 年）。

據估計，慢性偏頭痛影響全球約 1.4-2.2% 的人口，並且通常與嚴重殘疾、功能障礙和生活質量下降有關。 在許多情況下，它可能與藥物過度使用有關（Straube 等人，2010 年；Weatherall，2015 年）。 根據國際頭痛疾病分類，它被定義為每月至少發生 15 天的頭痛, 持續 > 3 個月，其中具有偏頭痛特徵的頭痛每月至少發生 8 天。 最新的分類包括(ICHD-3 code Diagnosis)代碼 1.3 中的 CM – 慢性偏頭痛（國際頭痛學會（IHS）頭痛分類委員會 2018）。

不可改變的風險因素包括年齡較大、女性、白人種族、教育水平低、社會經濟地位低和遺傳。
潛在的可改變風險因素。 患有陣發性偏頭痛(episodic migraine, EM)的肥胖者患慢性偏頭痛的可能性是正常體重者的 2 到 5 倍。 打鼾的人更有可能發展為慢性偏頭痛。 其他風險因素包括發作頻率、頭部或頸部損傷、合併抑鬱症（尤其是中度或重度抑鬱症）以及壓力性生活事件或重大生活變化（Weatherall 2015）。

治療慢性偏頭痛有三種廣泛的方法：生活方式和觸發管理、急性治療（即在慢性疼痛發作或惡化期間採取的治療）和預防性治療（藥物或其他藥物）。 雖然許多患者發現生活方式的調整（如規律飲食和睡眠）可以減少發作頻率，但慢性偏頭痛患者幾乎總是需要某種形式的藥物或其他治療。 許多藥物已被證明可有效預防偏頭痛。 頭痛模式、患者合併症、耐受性、致畸性、潛在副作用、易用性和患者選擇會在不同程度上影響治療的選擇（Blumenfeld 等人，2013 年）。如果一線或二線預防措施失敗，應將患者轉診至頭痛專科診所進行重新評估，並應考慮其他治療干預措施，例如更大的枕神經阻滯和注射肉毒桿菌毒素 (Weatherall 2015)。

肉毒桿菌治療偏頭痛

在為治療開發的開創性計劃中，美國食品和藥物管理局批准了肉毒桿菌毒素 A 用於預防慢性偏頭痛。它於 2010 年 7 月獲得了藥品和保健產品監管機構 (MHRA) 的專門許可，用於治療慢性偏頭痛，但尚未證明對任何其他頭痛類型（例如，陣發性偏頭痛、緊張型頭痛和叢集性頭痛）有效 ），但許多研究正在進行中（Lipton 和 Silberstein，2015 年）。

偏頭痛的常用的治療規劃, 包括急性治療（鎮痛藥、曲坦類藥物、阿片類藥物、麥角衍生物）和預防性治療（β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗癲癇藥、抗抑鬱藥）。 然而，這些治療中的許多都有相當大的副作用，並且在慢性偏頭痛中效果不佳。

迄今為止，FDA 批准用於預防慢性偏頭痛的唯一治療方法是肉毒桿菌毒素 A，這是在兩個 III 期試驗中建立的。 包括 PREEMPT 1（評估偏頭痛預防治療的 III 期研究）和 PREEMPT 2 臨床試驗（NCT00156910；NCT00168428）。 這些研究包括一個為期 24 週的隨機、雙盲、安慰劑對照階段，然後是一個為期 32 週的肉毒桿菌毒素 A open-label 階段，並作為個人研究和匯總數據集發表。從 PREEMPT 1 中的 56 個北美站點和 PREEMPT 2 中的 66 個歐洲和北美站點招募患者（Diener 等人，2010 年；Aurora 等人，2010 年）。

研究注射在 31 個固定部位和 8 個可選部位進行，每個注射點 5 U（總 155 U 至 195 U，平均 165 U）包含 7 個頭頸部肌肉區域（前肌、皺眉肌、額肌、顳肌、枕肌、頸椎旁、 和斜方肌）。

肉毒桿菌治療偏頭痛和口服藥物的比較

幾項研究比較了肉毒桿菌毒素 A 與口服偏頭痛藥物預防慢性頭痛的功效。一組研究人員將 72 名慢性偏頭痛患者隨機分為兩組，並用 25 或 50 毫克阿米替林或 250 U 肉毒桿菌毒素 A 治療他們。他們得出的結論是，肉毒桿菌毒素 A 在預防慢性偏頭痛方面與amitriptyline一樣有效，沒有顯著差異，包括頭痛天數減少 50% 的患者百分比(肉毒桿菌毒素 A 組為 67.8%，72% 在amitriptyline組中，p = 0.78； 相對風險 (RR) = 0.94； 置信區間 (CI) = 0.11–8.0) 和疼痛強度降低（肉毒桿菌毒素 A 組為 50%，阿米替林組為 55.6%，p = 0.79；RR = 1.11；CI = 0.32–3.8）（Magalhaes 等 2010）。

除肉毒桿菌毒素 A 外，topiramate是唯一經過雙盲安慰劑對照研究預防慢性偏頭痛的其他治療選擇。 研究人員使用 PREEMPT 試驗和topiramate試驗的數據比較了肉毒桿菌毒素 A 與topiramate的安全性和有效性，並指出了交叉試驗比較的局限性。 他們使用臨床試驗中的方法、測量和疼痛評估倡議 (IMMPACT) 框架比較了結果測量，並得出結論認為，肉毒桿菌毒素 A 和topiramate都有顯著的臨床相關治療益處，並且有證據支持兩種治療的相似療效 作為慢性偏頭痛患者的預防性治療。 患者可根據自己的情況來決定哪種治療（Diener et al. 2007）。

作用機制

肉毒桿菌毒素 A 治療疼痛的作用機制很可能與抑制傳入神經元釋放疼痛感受介質有關，從而減弱外周疼痛信號傳遞到大腦。 至於慢性偏頭痛的預防功效, 可能是顱外給藥減少神經肽的釋放並通過下調腦膜受體活性, 降低其敏感性的概念（Blumenfeld 等人，2017 年）。

肉毒桿菌毒素 A 利用減弱週邊 CGRP(calcitonin gene-related peptide)、 P 物質(substance P)和中樞谷氨酸(glutamate)的釋放在調節疼痛通路中發揮作用（Lawrence 和 Dolly 2002）。

其它

根據 PREEMPT 臨床試驗計劃數據，最常報告的注射相關不良事件是頸部疼痛、肌肉無力、上瞼下垂和頭痛。 

在第一次注射肉毒桿菌毒素 A 之前，首先評估患者的頭部和頸部解剖結構至關重要，因為解剖結構的變化會導致目標肌肉位置的變化。

治療預期，包括不想要的和/或不良事件的風險，應在治療前與患者討論。這將有助於避免基於顧慮而遺漏注射部位。

OnabotulinumtoxinA 是慢性偏頭痛患者安全有效的預防性治療選擇。 需要準確的目標肌肉定位以及注射角度和深度，以實現最佳結果並最大限度地減少不良事件。 紮實的 頭頸部肌肉功能解剖知識是不可或缺的。

注射技巧

肉毒桿菌泡製比例:  *每個肌內 (IM) 注射部位 = 0.1 mL = 5 單位 BOTOX®。(一瓶 100U 的肉毒加 2ml 生理食塩水 )

以下為BOTOX根據臨床試驗的結果所公佈的官方治療注射區(資料來源為愛力根官網):

注射位置:

註: 每個點都是 5U

面部:

Corrugator 皺眉肌

Procerus 鼻眉肌

Frontalis 額肌

顳部:

Temporalis 顳肌

枕部:

Occipitalis 枕肌

頸部:

Cervical paraspinal muscle grou  頸部脊椎旁肌群

肩部:

Trapezius  斜方肌

目前台灣健保規範 (109/2/1)

• 慢性偏頭痛之預防性治療 :

1. 需經事前審查核准後使用。
2. 限神經內科或神經外科專科 Modified Ashworth Scale 評估 2 或 3 級，且關節活 動度（R1/R2）顯示顯著痙 攣，並排除臥床、手臂攣 縮或關節固定不可逆攣縮 者。(94/6/1、98/3/1) (2)限地區醫院以上（含）神 經內科或復健科專科醫師 診斷及注射。(94/6/1、 100/8/1)
3. 每次注射最高劑量 Botox 360 單位，且每年最多 3 次。(94/6/1)
4. 需經事前審查核准後使 用，申請時需檢附病歷資 料、治療計畫及照片。
5. 再次申請時需提出使用效 果評估結果。
6. 如因再次中風而導致臥 床、手部肌肉攣縮或關節 固定不可逆攣縮，則應停 用。(98/3/1) 5.~6. (略) 醫師診斷及注射。

• 需符合慢性偏頭痛診斷：至少 有 3 個月時間，每個月≧15 天，每次持續 4 小時以上，且 其中符合偏頭痛診斷的發作 每個月≧8 天。(重要限制： Botox 對每個月頭痛天數≤14 天的陣發性偏頭痛之安全性 及有效性，尚無證據證實其療 效)。
• 患者需經 3 種（含）以上偏頭 痛預防用藥物（依據台灣頭痛 學會發表之慢性偏頭痛預防 性藥物治療準則之建議用 藥，至少包括 topiramate） 治療無顯著療效，或無法忍受 其副作用
• 每次注射最高劑量 Botox 155 單位，且每年最多 4 個療程。
• 首次申請給付 2 個療程，2 個 療程治療之後，評估每月頭痛 天數，需比治療前降低 50%以 上，方可持續給付。
• 接續得申請一年療程，分為 4 次注射治療。療程完畢後半年 內不得再次申請。
• 若病況再度符合慢性偏頭痛 診斷，得再次申請一年使用量 時，需於病歷記錄治療後相關臨床資料，包括頭痛天數。
• 神經內科、神經外科專科醫師 需經台灣神經學學會訓練課 程認證慢性偏頭痛診斷與 Botox PREEMPT 155U 標準注 射法。

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