小沙吉醫師的部落格

PRP高濃度血小板血漿從幾年前的醫學美容風潮, 到這兩年膝蓋, 關節, 韌帶受傷的應用, 可說是一整個席捲替代療法的領域。

  大多數人對它的概念, 大概就是要抽自己的血, 然後可能會聽到醫師提到"生長因子"這個名詞, 再來可能就是打一針要多少錢之類的。

在此針對有關PRP高濃度血小板血漿再多做一些介紹, 讓大家更了解它﹕

歷史

  PRP高濃度血小板血漿雖然是這幾年在台灣才開始盛行, 但是如果探究血液, 或是血小板打回人體組織的療法, 其最早的歷史早就不可考了。而現今常常在用的PRP高濃度血小板血漿療法則主要是1987年開始(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3570542)。

  1990年代起, 開始有醫師將它應用在韌帶損傷的治療, 一開始主要是從事增生療法的醫師在執行, 由於成效還不錯, 慢慢被主流醫學所認同, 更進一步成為各科別研究的題材。

  隨著PRP高濃度血小板血漿愈來愈風行, "製造"PRP高濃度血小板血漿的設備也愈來愈複雜和五花八門。如果大家google: "PRP kit", 可以發現各式各樣的器材, 但是目的都是希望能造出PRP高濃度血小板血漿。

  目前在全世界的醫學期刊研究論文已超過萬篇, 其領域含蓋美容醫學, 運動醫學, 骨科, 糖尿病的傷口處理, 牙科, 耳鼻喉科, 神經外科, 眼科, 泌尿科, 傷口處理...等。

直到目前為止, PRP高濃度血小板血漿仍然屬於替代療法的範圍, 還不屬於所謂的正規治療。

  但是PRP高濃度血小板血漿雖然尚不屬於正規治療, 卻有著很大的優點, 就是它治療所用到的"血小板"是來自於患者本身, 並不是藥物, 而血小板本來就是屬於患者本身的, 醫師只是將它的濃度提高, 再注射至需要的部位而已。這對於西藥有很大的顧忌的患者來說就有很大的吸引力了。否則像退化性關節炎, 給患者的印象, 治療就是消炎止痛藥一直吃, 吃到需要換人工關節為止(有些患者可能再加上吃吃葡萄糖胺, 或是打玻尿酸), 有了PRP之後, 又多了一種治療的選擇, 而且是幾乎沒有副作用的治療選擇 ( PRP(高濃度血小板血漿)治療關節疾患 )

台灣的大型醫院初期對於PRP治療都還是採保守的態度，但是隨著國人自己做的臨床試驗紛紛出籠後，各大醫院皆已開始提供這種治療方式了。包括台大醫院, 台北醫學大學附設醫院, 雙和醫院, 亞東醫院, 林口/高雄長庚醫院, 台中中國醫藥大學附設醫院, 台中慈濟醫院, 中山醫學大學附設醫院, 高雄榮總......等, 而中小型醫院及診所更不用說, 各縣市皆可查到多家醫療院所提供這項治療, PRP幾乎已經成為退化性關節炎替代治療的首選。

為什麼要血小板？

  我們的血液裡的血球組成主要包括三種: 白血球, 紅血球, 和血小板。大致上來說, 三種血球的功能分別是:白血球用來抵抗侵略, 紅血球用來供應氧氣, 而血小板則是用來"修復";

  血小板能夠啟用修復動作, 主要是因為在接觸到需要被"修復"的組織後, 會進入"活化態"(被激活), 釋放出各種不同種類的生長因子(PRP(高濃度血小板血漿)治療關節疾患 ),

• insulin-like growth factor (IGF-1)
• transforming growth factor-β (TGF-β)
• platelet-derived growth factor (PDGF)
• fibroblast growth factor (FGF)
• epidermal growth factor (EGF)
• vascular endothelial growth factor (VEGF)

  近幾年的研究更發現不止是提供生長因子, 血小板也有調節白血球活動的功能。

各種生長因子/細胞激素的作用如下:

註: IGF-1 在促進纖維增生有至關重要的角色, 所以在韌帶修復時是相當關鍵的, 但是它是肝臟製造, 再分泌至血液中, 所以它的濃度和血小板的濃度是無關的。

     和血小板濃度較為相關的是血小板本身所帶的生長因子, 例如: VEGF, PDGF, TGF-β1, 猶其是PDGF是源於血小板自身的生長因子, 有促進葡萄糖胺的形成作用, 所以用於退化性關節炎的角色也相對重要。

也就是說, 我們應用血小板其實是在

1.增進人體自身的修復功能,例如韌帶損傷用prp局部注射來加強它的修復, 或是糖尿病患者傷口癒合不良, 可以外敷PRP促進傷口的癒合。(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19250293?dopt=Abstract)

2.將損壞組織啟動修復。大多數的退化性關節炎可能是屬於這一類, 因為血液循環原本不會進到關節腔內, 所以利用注射的方式將血小板注入關節腔中以啟動喚醒關節修復的功能。又或是生髮的時候, 也是利用prp去刺激已經快要凋亡的毛囊。

3. 將之前沒有長好的組織, 先進行微量的破壞, 再用prp讓它”重新修復”, 期望能修得好一點, 醫美常用的"飛針+prp治療坑坑洞洞的痘疤"就是這一類型。

PRP高濃度血小板血漿的定義

  截至目前為止, 到底何謂PRP高濃度血小板血漿, 又哪一種濃度或形式的PRP高濃度血小板血漿是有最佳效果, 仍然沒有定論, 還有待專家學者們的研究。

  但是目前的PRP高濃度血小板血漿已經可以分成幾種不同的形式:

1. 血小板濃度高低

  到底多少濃度的血小板可以稱為PRP高濃度血小板血漿? 在國際間大概可以分成兩派。一派的理論是認為在2.5倍至3倍左右的血小板才是最佳治療濃度, 更多或更少都會使得治療效果降低。另一派的學者則是認為要將濃縮倍率提高到5~9倍, 才會有足夠的生長因子來啟動學理上增強修復的能力, 也因此在臨床上才有更好的效果。當然也有學者認為只要在足夠的門檻濃度(2.5~3倍, 或是100萬個/ mm³)以上, 就會產生效果。誰對誰錯？有待更多的研究囉~(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11813662?dopt=Abstract)。但是, 其實血小板的"數量"和各種"生長因子"的量是否完全正相關, 目前倒也無法真的確認。(目前較明確會有相關的是TGF-β1,PDGF-AB)。除了血小板濃度以外, 分離的方式也會影響到內含生長因子的數量。不同的分離法, 不同的生長因子的比例會有所不同。(常見PRP內含的生長因子倍率大約為VEGF (6.2倍), PDGF-BB (5.1倍), EGF (3.9倍) TGF-β1 (3.6倍))。

血小板濃度其實也並非愈高愈好, 有腸子癒合的研究顯示, 超過500萬/ul的濃度, 反而會造成癒合不良。(Yamaguchi R, Terashima H, Yoneyama S, Tadano S, Ohkohchi N. Effects of platelet-rich plasma on intestinal anastomotic healing in rats: PRP concentration is a key factor. J Surg Res. 2010;2.)

註: 正常人血液中的血小板濃度為 150,000 ~ 350,000/μL

2. 要純的血小板？或是要包含白血球？

  純的血小板稱為leukocyte-poor PRP (LP-PRP), 包含白血球的血小板稱為leukocyte-rich PRP (LR-PRP)。

  有的學者認為白血球因為會產生自由基, 對組織修復是不利的, 所以主張要用"純"的血小板, 白血球要愈少愈好。但是也有研究顯示白血球因為具有去除損壞組織的能力, 所以如果是用在有受損組織要清除的病灶, 應該是要包含白血球會有更好的效果。也有兔子的肌腱修複實驗發生白血球的濃度愈高, 會有愈多的VEGF, 會促進較多的發炎反應。有學者更進一步在探討是否要包含某些特定的白血球(例如巨噬細胞)而去除另一些白血球(例如中性球)...這就更需要未來的研究才能有答案了。此外, 還是有學者認為人的血液的三種主要血球是各司其職, 所以是主張要用"全血注射", 而不必要特別去將血小板分離出來。雖然整體而言, 白血球過高對於組織修復是不利的, 但是有較多的白血球, 理論上卻也可以減少感染的風險(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18585051)。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25925602

3. 是否要特別去"活化"血小板

  血小板平時在血液中是處在一種未活化的狀態, 一旦血管破裂組織損傷發生時, 血小板會被誘發成"活化態", 除了會連鎖反應造成更多血小板活化以外, 也會開始產生一系列對傷口組織修復的機制。

(網路圖片)活化的血小板在電子顯微鏡下看起來會出來很多毛毛的樣子。

  因為血小板一旦活化後, 釋放出的生長因子, 是非常不穩定的, 很快就會被破壞掉失去功能, 所以如果沒有趕快打進要使用的部份, 生長因子根本沒有機會發揮作用, 等太久才打進組織中等於白打。所以抽完血後都會加入抗凝劑先阻止血小板的活化。等到離心, 粹取後, 再加入活化劑活化血小板, 然後立刻打進需要的組織中(一般認為10分鐘後就會完全失去功能了, 所以從活化到注射要小於10分鐘才行, 而且是愈快愈好, 因為等愈久失去的生長因子就愈多)。(註: 活化劑一般是採用5%的CaCl2)

  所以有一些學者認為, 其實人體的組織本身就有活化血小板的機制, 所以並不需要人為地添加活化劑, 市面上有的PRP套件有些也沒有包含活化劑在內就是這個原因。

  此外, 在製備PRP高濃度血小板血漿時的一些刺激都有可能提前活化血小板而造成生長因子的消耗, 例如抽血時間過長, 用太細的針抽血或注射, 離心的轉速太快...等。

 4. Fibrin（纖維蛋白） 

   Fibrinogen(纖維蛋白原)除了有調節受傷組織和發炎反應之間的比例以外，還有形成"支架"的作用。有時候需要將空間支撐開來的時候, 纖維蛋白的角色就相對來得重要了。在製備PRP時, 如果需要軟的支撐, 例如要偏向一個膠狀, 則以緩慢製備的方式, 讓纖維蛋濃度較低。然而如果需要較為堅硬的支撐, 例如醫美有時會用在當作填充物便用時, 就要做高濃度的製備來產生較為堅硬的支架結構(包括較高濃度的凝血酶(Thrombin))。

 5.  抗凝血劑的選擇

  因為血液一旦被抽出血管, 血小板會啟動活化的機制, 所以會加入抗凝血劑來阻止血小板的活化。目前常用的抗凝劑為檸檬酸鈉葡萄糖溶液(ANTICOAGULANT ACID CITRATE DEXTROSE SOLUTION), 也有的使用肝素(Heparin)。有些學者認為生長因子必需要在一定的PH環境中才不會被破壞掉, 所以認為抗凝劑如果太過大量使用會影響到血漿的ph值, 進而影響到生長因子的效果。而ACD和Heparin到底哪個比較好？也還沒有答案, 但是ACD的使用目前占絕大多數。總之, 就是不要因為擔心血液提早凝血而加入過多的抗凝劑, 但是加太少又會造成提早活化而失去作用, 這之間的拿捏就是每個醫療單位要去斟酌的了。

 6. 製造PRP的設備(離心機, 採血管...等)

  由於市售的PRP套件有些是和離心機一起搭配的, 各式各樣製造PRP高濃度血小板血漿的機器和試管套件出現在市場上。從最常見的試管型的離心機, 到各種形狀的都有。

從這些示範影片就可以看到不同的機器設備:

• https://www.youtube.com/watch?v=RsT6SB1q2vA
• https://www.youtube.com/watch?v=L0C82lcvtk0
• https://www.youtube.com/watch?v=E83ey7Z1S64
• https://www.youtube.com/watch?v=9ukhY54vzbU

想當然爾, 每家廠商都說是自己的最好, 而且這些設備通常也是影響治療價格的關鍵因素之一。但不管是使用什麼機器, 重點就是要達到幾個目的:

 1. 可以製造足夠高濃度的血小板濃縮液;

  前面有提到過, 血小板的濃度至少要在100萬個/ mm³才有PRP高濃度血小板血漿的效果, 所以不管用什麼機器, 至少做出來的濃度要能夠超過這個門檻。

2. 減少在離心時的刺激

  提早刺激血小板會造成提早活化, 等到要注射時, 早就失去功能了。有些學者認為過快的離心轉速會造成血小板的提早活化, 二來是會讓血小板太過集中沈積在最底端, 所以並不需要使用到高速離心的設備。常見的試管離心機的半徑還是使用轉速在3000上下(G值大約落在5000G以內)的就好。

3. 無菌的環境

  由於是要打入人體組織中的, 所以在製造的過程中要是嚴格的無菌狀態才行, 從抽血到最後注射的針筒, 最好都不要有機會讓血液有接觸到外界的機會。如果是醫學美容外敷在皮膚上的, 無菌要求較不嚴謹, 則有可能使用開放式抽取的方式來製造PRP高濃度血小板血漿。

4. 提高便利性

  有些設備可以減少醫療人員在製造PRP高濃度血小板血漿的難度, 減少製造的時間, 或減少人力的需求。這部份則是和患者或治療效果較無明顯的相關性。

 註:雖然很多廠商宣稱他們自家機器或集血管有多好, 也會在一些文宣廣告刻意強調要選擇某某機器的PRP(通常會取個別名要做XX-PRP), 這種對患者行銷的模式和醫美廣告有點類似, 但是事實上離心設備或是集血管的種類, 不見得是影響到製成PRP血小板品質的最大因素, 更不見得是影響治療效果的重要原因。影響到治療效果最重要因素還是醫師對疾病的判斷力, 治療的技術, 患者本身的血液品質, 年紀, 和患者疾病的嚴重程度。總之, 不需要要居泥於用什麼設備, 做得出來就可以了。(以魯肉飯為比喻的話, 這些設備就像菜刀砧板, 醫師就像廚師, 患者的血液就是肉質, 患者的疾病嚴重度就是食客的口味和飢餓程度)

綜合以上所述, 可以發現雖然都是以"PRP"來稱呼, 但是實際上卻是不太一致的內容物。所以也有學者主張要有PRP的分類系統, 這樣醫師在記錄或臨床研究才會比較清楚所使用的PRP到底是屬於哪一種。其中一種是所謂的“PAW”分類。P: Platelet count(血小板濃度), A: Activation method(活化血小板的方式), W: White blood cells(白血球的有無)

例如: ≤ 正常濃度 --> P1, 大約等於正常濃度 150,000/ul --> P2, 濃度在750,000/ul 至 1,250,000/ul --> P3, 濃度 >1,250,000/ul -->P4.

6. 療程治療的次數？

  以退化性關節炎為例, 早期都是以施打一次為主流, 但是隨著研究的進展, 發現多次治療仍然比單一次治療的效果來得好。(http://ssagy.pixnet.net/blog/post/31025804), 而且即便單次治療的濃度加大, 仍然不如多次治療的效果。

所以目前以prp治療退化性關節炎的主流療程, 都是以三次治療為主, 間隔一個月最多, 不過也有少數醫師是採取間隔兩週的方式。這就看每位醫師的判斷了。

PRP 治療後的反應

  無論是應用在關節, 肌肉, 韌帶...等損傷, 或是醫學美容的領域, 使用PRP治療後, 絕對不是"立刻有效"。有些應用PRP治療關節炎的患者, 會感受到快速有效, 其實是來自於PRP的抗發炎效果(PRP(血小板）治療退化性關節炎可能有抗發炎的效果 )。真正的修復, 再生的作用需要很長的一段時間才會慢慢到達高峰, 一般需要半年左右的時間。
  

  如果是以退化性關節炎為例, 通常在注射後3-7天會有輕微的發炎反應, 這時候患者通常會有輕微的不適感(如果以蓋房子來說, 大約是在召集工人的時候), 等到一週後就會進入纖維細胞和肉芽組織增生期, 為期數週之久, 患者在這個階段就有改善的感覺了(這個階段有點像是搭上鷹架開始動工), 再來才會真正進入重塑期(真正將房子蓋好), 這段時間大約要半年左右, 這時才是真正穩定的效果, 如果要觀察軟骨生長情形, 一般就是要在半年後。

  照理論來說, 如果有足夠的修復, 並不需要反覆性的治療, 但是一來PRP並不是神奇到修復非常完全, 二來是因為患者還是會不斷地做出磨損關節的行為(凡是走路, 跑步, 跳躍, 扭動...等, 都會對膝蓋造成磨損, 也就是說, 人類的膝蓋本來就是一種消耗性的組織, 並不能無限期的使用), 而且如果磨損的速度大於增生復復的速度, 情況一樣會持續惡化, 只是在惡化的速度上會減緩許多。

 PRP高濃度血小板血漿的應用

  PRP高濃度血小板血漿目前已經廣範地被嘗試應用在各種領域:

醫學美容

改善膚質, 減少細紋, 生髮, 痘疤, 淚溝, 法令紋, 輔助脂肪移植...等。

肌肉骨骼

退化性關節炎, 肩, 髖, 膝, 踝..等關節疼痛, 肌肉扭傷, 韌帶損傷, 軟骨損傷, 骨折後癒合不良, 椎間盤退化性疾患...等。

傷口處理

一般傷口減少疤痕, 糖尿病患者的傷口癒合困難外敷PRP促進傷口癒合, 輔助燒燙傷的治療(PRP(高濃度血小板血漿)用於燒燙傷的輔助治療 )。

註: 雖然在國際間利用PRP高濃度血小板血漿來治療不同的問題, 但是依照台灣目前的法規, 只能用在疾病上的治療, 禁止使用於醫學美容上。

合法使用原則:

1. 用來"治療疾病"

2. 告知患者目前仍屬適應症外使用

3. 不可誇大療效

4. 不可廣告效果

5. 不屬於細胞治療, 所以當然也不可以謊稱為幹細胞治療

(此原則依據衛福部公文: 衛福部醫字第1041663683號函, 衛福部醫字第1041663284號函, 及衛署醫字第091+0014830號函)

結語

  由於"組織修復"對於各種疾病都是很重要的步驟, 相信在不久的將來, PRP高濃度血小板血漿一定會在正規的醫療領域也占有一席之地, 而且隨著專家們的研究, 在治療的項目也會不斷地擴大, 會為更多的患者帶來更優異的治療成效。

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